安络化纤：逆转肝纤维化/肝硬化，探索炎癌转化预防新路径

单抗治疗显局限肝纤维化控制待突破

慢乙肝抗病毒治疗虽能在一定程度上改善肝纤维化，但效果并不理想。单纯抗病毒治疗一年，仅有1/3至1/2的患者肝纤维化Ishak评分得到改善，这表明仅依靠抗病毒治疗远远不够。尽管长期病毒抑制可改善炎症，对纤维化和肝硬化的逆转起到部分作用，但抗病毒联合抗纤维化治疗能否进一步提高肝纤维化的改善效果，成为亟待解决的问题。

“十二五”重大专项（西医组）联合治疗优势尽显
在此背景下，国家“十二五”重大专项支持开展了肝纤维化治疗研究。全国二十多家单位参与，研究采用恩替卡韦（ETV）联合安络化纤（ALHX）逆转肝纤维化/肝硬化进展的随机、开放（病理盲法阅片）、对照、多中心、前瞻性设计。其中，ETV + ALHX组纳入330例，ETV组160例，二次肝穿后ETV + ALHX组纳入142例，ETV组77例。研究结果显示，对于基线F＜3的76例患者，ETV + ALHX联合组稳定率（55.32%）比ETV单药组（31.03%）显著提高24.29%，P=0.039（P＜0.05）；联合组稳定率和改善率（68.08%）比ETV单药组（51.72%）提高16.36%。对于基线F≥3的143例患者，ETV+ALHX联合组改善率（54.74%）比ETV单药组（33.33%）显著提高21.41%，P=0.016。这充分证明，安络化纤联合恩替卡韦治疗可显著提高慢性HBV感染者肝纤维化的改善率，且有提高肝纤维化稳定率和降低进展率的趋势。
安络化纤抗纤维化机制的多维度研究
安络化纤作为复方中成药，其抗纤维化作用具有多靶点、多通路的特点。北大基础医学部庄辉院士、刘学恩教授团队通过对安络化纤治疗CCl4诱导的大鼠肝纤维化的一系列研究发现，安络化纤可通过显著抑制促纤维化细胞因子TGF-β1和Smad2、Smad3信号通路发挥抗纤维化作用；对保护性细胞因子过氧化物酶体增殖剂激活受体γ有上调作用，对核因子κB等细胞因子有下调作用；还能增强MMP-13的表达、抑制MMP-2和TIMP-1/2的表达等。这些研究结果为安络化纤的临床应用提供了基础理论依据，有望使更多患者受益。北京中医药大学东直门医院叶永安教授团队通过多组学分析揭示了安络化纤逆转大鼠肝硬化的作用机制。研究结果显示，安络化纤干预后，肝硬化大鼠的肝脏病理明显改善，肝功能ALT、AST、ALP及GGT水平好转；可能通过调节谷胱甘肽代谢、铁死亡和PPAR信号通路抑制大鼠肝硬化发展；同时改变了肝硬化大鼠肠道菌群的整体结构，尤其是变形菌和易分枝杆菌占比。
总结
综上所述，抗病毒治疗是控制慢性乙型肝炎治疗进展的关键，可有效降低肝硬化和HCC的发生率，但对抗肝纤维化进展的控制仍不尽如人意。安络化纤联合恩替卡韦治疗对显著肝纤维化的改善明显优于单药恩替卡韦组，因此建议在抗病毒治疗基础上联合抗纤维化治疗药物。同时，安络化纤逆转肝纤维化和肝硬化的机制值得进一步深入研究，其对患者长期预后的改善效果也需要更多的研究来证实。